Peroxisomas

Definición

Son vesículas simples limitadas por membranas con un diámetro de .1 a1.0 micrómetros, que pueden contener un núcleo denso y cristalino de enzimas oxidativas.

Funciones de los peroxisomas

·         La oxidación de los ácidos grasos de cadena muy larga, con sucesiones de 24-26 carbonos

·         Síntesis de plasmalógenos (muy abundantes en la vaina de mielina que aíslan los axones del cerebro) el déficit de esto puede causar una disfunción neurológica grave.

·         Papel esencial en el metabolismo lipídico

·         Son orgánulos celulares que desempeñan una función primordial en la utilización del oxígeno

·         Son el sitio donde se degrada y se sintetiza el peróxido de hidrogeno, un agente oxidante muy reactivo y toxico

NOTA: La enzima catalasa se encarga de degradar el peróxido de hidrogeno a oxígeno y agua.

Descubrimiento de los peroxisomas

Se observaron por primera vez en el riñón y en el hígado de roedores (1950), y se les denominó microcuerpos. Después se fueron localizando en muchos tipos celulares de vertebrados, protozoos, levaduras y en algunos tipos celulares de vegetales. Los peroxisomas también existen en las plantas. Las plantas tienen un tipo especializado de peroxisoma llamado Glioxisoma

Síntesis de peroxisomas

·         Síntesis de Novo.- Nuevos peroxisomas

·         Proliferación.- Nuevos peroxisomas (multiplicación) de los ya existentes

NOTA: Las proteínas implicadas en la biogénesis del peroxisoma y en el transporte de las proteínas peroxisomales se llaman peroxinas, codificadas por los genes PEX, de los cuales se conocen 15 hasta el momento.

Participación de los peroxisomas en el metabolismo

Catabolismo de las purinas

·         Los ácidos nucleicos viejos se degradan primero en nucleótidos y después en bases púricas y pirimidinas.

·         Estas bases son reutilizan para la síntesis de nuevos ácidos nucleicos o degradadas

·         En la degradación de las bases púricas intervienen diversas enzimas del peroxisoma. El H2O2 que se libera con estas oxidaciones es descompuesto por la catalasa.

·         El ácido úrico se degrada a alantoína, para después ser degradado a ácido glioxilico y urea y finalmente ser convertida en amoniaco.

Metabolismo de los lípidos

·         Los peroxisomas de las células animales intervienen en el metabolismo de los lípidos realizando procesos que tienen lugar en otros orgánulos.

·         Entre un 10 y un 25% de los ácidos grasos se degradan en peroxisomas y el resto, en mitocondrias y este proceso de degradación se denomina  β-oxidación y conduce a la formación de acetil-CoA.

·         En células animales (el colesterol, el dolicol y los ácidos biliares) pueden ser sintetizados en los peroxisomas, además de en el REL.

Metabolismo del ácido glicólico.

·         El ácido glicólico es un subproducto de la fotosíntesis de los cloroplastos, producido por la fijación de O2 en la enzima RUBISCO.

·         El ácido glicólico entra en los peroxisomas y es oxidado a ácido glioxílico, el cual se convierte en glicina, que pasa de los peroxisomas a las mitocondrias donde se transforma en serina y CO2

Los peroxisomas comparten varias propiedades con las mitocondrias:

·         Ambos se forman por la división de organelos prexistentes

·         Los dos importan proteínas preformadas al citosol

·         Ambos participan en tipos similares de metabolismo oxidativo.

 DATOS

·         La enzima luciferasa que genera la luz de las luciérnagas también es una enzima peroxisomica.

·         Los peroxisomas son organelos multifuncionales y contienen más de 50 enzimas.

ENFERMEDADES

SINDROME DE ZELLWEGER

Origen etiológico

Anomalía genética que da lugar a una producción deficiente del peroxisoma, que causan la muerte en la lactancia temprana.

Características

Acumulación anormal de ácido fitánico, de colesterol o ácidos biliares, en   diversas áreas como el cerebro, hígado o riñones.

Síntomas

·          Dimorfismo craneofacial

·          Anormalidades del esqueleto

·          Extremidades proximales cortas

·          Encefalopatía

·          Convulsiones

·         Anormalidades oculares como retinopatía

·         Cataratas

·         Enfermedad del hígado.

NOTA: Aun no existe alguna cura para esta enfermedad.

ADRENOLEUCODISTROFIA neonatal

Conocida como Adrenomieloneuropatía o Suprarrenoleuco Distrofia (ADL)

Origen

causada por un defecto de una proteína de membrana que transporta ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA) hacia los peroxisomas, con la estructura del peroxisoma intacta, ligada al cromosoma X. Existe una falla en la  β- oxidación de los ácidos grasos, almacenamiento anormal de lípidos en el cerebro, medula y glándulas suprarrenales.

Síntomas

·         Acumulación de (VLCFA) en los testículos, hígado, medula suprarrenal, cerebro.

NOTA: Los niños no presentan síntomas hasta la parte media de la infancia.

Enfermedad de refsum infantil (EDI)

origen

Es una enfermedad metabólica neurodegenerativo de peroxisomas, perteneciente al grupo de las lipidosis. Es hereditaria y se transmite de padres a hijos según un patrón autosómico recesivo. Se parecida al síndrome de Zellweger, pero es distinta en adultos.

Síntomas

·         Retinitis pigmentosa

·         Nistagmo

·         Ataxia

·         Cerebelosa

·         Sordera de percepción

·         Deformidades esqueléticas e ictiosis

·         Hepatomegalia

·         Neuropatía periférica

NOTA: La esperanza de vida puede llegar a los 20 años. Esta es una enfermedad muy rara que afecta a 1 % de cada 20 millones de personas.

APARATO DE GOLGI

Definición

Orgánulo presente en todas las células eucariotas. Pertenece al sistema de endomembranas. Es conocido como “aparato reticular interno”

Características

·         Esta localizado cerca del núcleo celular y cercano a los centrosomas.

·         Formado por diminutos sáculos envueltos por una membrana, aplanados y apilados a modo de platos.

·         Cada sáculo se denomina cisterna.

·         El número de cisternas apiladas del AG varía dependiendo del tipo celular.

·         Tiene 2 caras funcionales CIS y TRANS.

·         Formado por lamelas, vesículas y vacuolas

Cisternas de Golgi

·         Entre ambas regiones cis y trans existen cisternas centrales o medias que pueden variar en número.

·         La cisterna más cercana al retículo endoplásmico es generalmente fenestrada y presenta continuidad con la red cis-Golgi (RCG).

·         En la región trans, el AG se extiende y forma una red de estructuras tubovesiculares conocida como red trans-Golgi (RTG).

·         Las cisternas cis, media y trans representan una serie de subcompartimentos enriquecidos con enzimas específicas que llevan a cabo modificaciones postraduccionales a proteínas recién sintetizadas

Funciones

·         Glucosilacion: La función de este organelo esta relacionada con la adición de moléculas de azúcar a los péptidos en transito para la formación de glicoproteínas

·         Formación de la pared celular en vegetales

·         Transporte de materiales a través de vesículas

·         Es el sitio donde se sintetiza la mayor parte de los polisacáridos complejos de la célula, incluidas las cadenas de glucosaminoglucanos del proteoglucano

·         Participa activamente en el ensamblaje de diversas envolturas de adenovirus y herpesvirus.

 Transporte vesicular en el aparato de golgi

El transporte de macromoléculas entre los diferentes compartimentos es mediado por la formación y fusión de vesículas.

Estará mediado por pequeñas vesículas que geman desde un compartimento de membrana (donador) que es el que produce las vesículas para fusionarse con un compartimento (aceptor) que recibe la vesícula y su contenido.

 ENFERMEDADES

Coroideremia

Este padecimiento se caracteriza por presentar invariablemente degeneración retiniana y de coroides. Está determinada genéticamente, con un modo de herencia recesivo ligado al cromosoma X, por lo que la mayoría de estos pacientes son masculinos. El primer signo de afectación ocular consiste en ceguera nocturna que inicia en la infancia temprana que progresivamente conduce a la ceguera total alrededor de los 20 años de edad, aunque algunos pierden la visión en forma total hasta los 45 años.

 Síndrome de Lowe (síndrome oculocerebrorrenal).

El síndrome de Lowe u oculocerebrorrenal es un trastorno genético que se hereda en forma recesiva ligada al cromosoma X.

Síntomas

·         Cataratas congénitas

·         Disfunción renal tubular

·         Déficit neurológico.

El desarrollo de las cataratas comienza desde la 7 a 9 semana de gestación, debido a anomalías en la migración del epitelio del cristalino.

Durante el periodo neonatal inmediato los pacientes presentan proteinuria, aminoaciduria, fosfaturia y acidosis metabólica, así como retardo mental, hipotonía, trastornos de la conducta y ausencia de reflejos osteotendinosos profundos.

 Enfermedad de Menkes.

En el síndrome de Menkes, las células en el cuerpo pueden absorber el cobre, pero son incapaces de liberarlo.

Es causado por un defecto en el gen ATP7A

El cobre se puede acumular en el intestino delgado y los riñones, pero los niveles bajos de este elemento en otras zonas pueden afectar la estructura de huesos, piel, cabello y vasos sanguíneos e interferir con la función nerviosa.

Es hereditario, lo cual significa que se transmite de padres a hijos.

El gen está en el cromosoma X.

Deficiencia De glicoproteínas

Presenta alteraciones en a las glicoproteinas sericas (exportacion) que  consisten en un peso molecular menor al esperado debido a un bajo nivel de glucosilacion.

Síntomas

·         Retraso psicomotor

·         Alteraciones dermatologicas

·         Oftalmologicas

·         Disfuncion hepatica

MITOCONDRIA

Origen

La científica estadounidense Lynn Margulis  hizo la hipotesis que:

·          Una célula procariota se fusionó en un momento de la evolución con otra célula procariota o eucariota

·         Las bacterias y las mitocondrias tienen mucho en común, tales como el tamaño, la estructura, componentes de su membrana y la forma en que producen energía, etc.

·         Las mitocondrias poseen su propio ADN y están recubiertas por su propia membrana.

·         El código genético del ADN mitocondrial no suele ser el mismo que el código genético del ADN nuclear.

Anatomía

Contiene dos membranas: externa e interna.

La membrana mitocondrial interna se subdivide en dos:

·         Membrana limitante interna: Se encuentra dentro de la membrana mitocondrial y se encarga de importar proteínas mitocondriales

·         Crestas: Ayudan en la respiración aeróbica, sirve para la formación de ATP,  y además ayudan a incrementar las áreas de la superficie

La membrana limitante interna:

·         Matriz: mezcla compleja de proteínas y enzimas, esta contiene ribosomas y moléculas de DNA (las mitocondrias tienen su propio material genético) , también codifican 24 RNA

·         Espacio intermembranal: espacio existente entre la membrana externa e interna, dentro de una mitocondria.

Funciones de las membrana externa

La membrana mitocondrial externa sirve como límite externo, esta contiene porinas, cuando los canales de porina están abiertos, la membrana externa es permeable a moléculas como el ATP, NAD y coenzima A, que tienen funciones clave en el metabolismo energético dentro de la mitocondria.

Funciones

·         Generación del ATP

·         síntesis de sustancias, aminoácidos y grupos hemo

·         Captación y liberación de iones de calcio

·         Regulación de la concentración de Ca2+ del citosol junto con el retículo endoplásmico

Procesos metabólicos

·         Glucólisis

·         Fermentación en ausencia de oxígeno,

·         En presencia de oxígeno, el piruvato se mueve hacia la matriz donde se descarboxila y se une con la coenzima.

·         Ciclo del krebs 

·         Cadena transportadora de electrones

Cadena transportadora de electrones

Transporte de electrones

·         Cinco de las nueve reacciones del ciclo de Krebs son catalizadas por deshidrogenasas.

·         4 de estas reacciones generan NADH 

·         1 de estas reacciones genera FADH2

·         Excepto por la ubiquinona, todos los centros de redox dentro de la cadena respiratoria que aceptan y donan electrones son grupos prostéticos

Complejos transportadores de electrones

·         Complejo I.- Cataliza la transferencia de un par de electrones del NADH a la ubiquinona para forma ubiquinol

·         Complejo II.- Suministra una vía para alimentar al FAD y la ubiquinona con electrones de baja energía

·         Complejo III.- Transferencia de electrones del ubiquinol al citocromo c.

·         Complejo IV.- Transferencia de electrones del citocromo c reducido al oxigeno.

Biogénesis

REPRODUCCIÓN MITOCONDRIAL

Existen pruebas de que las mitocondrias se reproducen antes de la mitosis para responder al aumento de las necesidades metabólicas de la célula y para sustituir a mitocondrias viejas, que terminan siendo degradadas en citolisosomas.

LAS MITOCONDRIAS PARTICIPAN EN APOPTOSIS, LA ESTEROIDOGENIA Y LA TERMOGENIA

Las mitocondrias contienen:

·         Procaspasas 2, 3 y 9

·         Factor de inicio de la apoptosis

·         Citocromo c

Las membranas mitocondriales cuentan con enzimas implicadas en la síntesis de:

·         Esteroides

·         Aldosterona

·         Cortisol

·         Andrógenos

La mayor parte de la energía obtenida en la oxidación

·         Se disipa en forma de calor en lugar de convertirse en ATP.

Lisosomas

Definicion

Los lisosomas son organelos digestivos ricos en enzimas como proteasas (involucradas en la hidrólisis de cadenas peptidicas), nucleasas (hidrolizan ácidos nucleídos), glicosidasas (involucradas en la degradación de cadenas glicosidicas en gicoproteinas, esfingolipidos, glucógeno o mucopolisacaridos), lipasas (hidrolizan esfingolipidos, esteres de ácidos grasos y fosfogliceridos) y fosfolipasas (hidrolizan grupos fosfato presentes en ácidos nucleídos, proteínas, lípidos o carbohidratos), se encarga de la degradación de macromoléculas derivadas de los mecanismos endocíticos y de la célula misma en un proceso conocido como autofagia. Las enzimas alcanzan su actividad óptima en un pH ácido próximo a 4.6, por lo que son hidrolasas acidas.

Funciones

·         Su función recae en la degradación de materiales que entran a la célula, cuando entran bacterias estas se desactivan por el pH bajo y luego se someten a la digestión.

·          Tienen una estructura fosfolipidica inusual que contiene colesterol y lisobifosfatidica, las proteínas en la membrana se pueden clasificar: proteínas de membrana asociadas con lisosomas, glicoproteínas de membrana lisosómica y proteínas integrales de membrana lisosómica

·         Transportan productos finales de la digestión hacia el citoplasma para utilizarlo en procesos sintéticos o sufren exocitosis.

Clasificación

Las lisosomas se clasifican en dos tipos:

·          Los lisosomas primarios que son vesículas que se forman en el aparato de Golgi, solo contiene hidrolasas acidas y tienen la propiedad de fusionarse con vesículas fagociticas;

·         Los lisosomas secundarios que contienen tanto las hidrolasas ácidas como los materiales que van a ser degradados, son lisosomas primarios fusionados con otras sustancias, se pueden dividir en vesículas heterofagicas y autofagicas. Las vesículas autofagicas se forman en el retículo endoplasmatico donde contiene fosfatasa acida. Las vesículas heterofagicas o fagolisosomas se encuentras en células fagociticas como monocitos, macrófagos, etc.

Endosomas

Los endosomas son orgánulos citoplasmáticos estables o estructuras transitorias formadas como resultado de endocitosis, se pueden distinguir por su morfología, por ser menos densas y por tener un pH de 6 a 6.2, se puede dividir en tempranos los cuales están situados en el citoplasma, con forma tubulovesicular, con pH de 6.2 a 6.5 y su función es clasificar y reciclar proteínas; y tardíos los cuales están situados cerca del aparato de Golgi y del núcleo, con una estructura más compleja y un pH promedio de 5.5.

Autofagia

La autofagia es un mecanismo celular por el cual varias proteínas citoplasmáticas, orgánulos o estructuras celulares son degradadas en los lisosomas, el cual permite eliminar orgánulos innecesarios o no deseadas, se pueden dividir en tres.

Macroautofagia

·          Macroautofagia el cual es un proceso no especifico en el cual una porción del citoplasma o un orgánulo completo es rodeado por una membrana doble llamada autofagosoma

·         El cual se fusionara con la lisosoma para generar autofagolisosoma, microautofagia es un proceso no especifico en el cual las proteínas citoplasmáticas son degradadas en un proceso lento y continuo en condiciones fisiológicas normales introduciéndose en los lisosomas por invaginación y autofagia mediada por chaperonas el cual es el único proceso selectivo de degradación proteica y requiere la colaboración de chaperonas citosólicas especificas como la proteína chaperona de choque térmico denominada hsc73.

·         Se activa durante la privación de sustancias nutritivas y necesita la presencia de señales de localización en las proteínas que se han de degradar y de un receptor especifico en la membrana lisosómica.

ENFERMEDADES

Las enfermedades por almacenamiento lisosomico son trastornos hereditarios, que producen sus primeros síntomas generalmente en la niñez o adolescencia, acortando la expectativa de vida y provocando grados variables de discapacidad en las personas afectadas, el único tratamiento es por Terapias de Reemplazo Enzimático. Se dividen en 6 categorías:

Esfingolipidosis:

Leucodistrofia Metacromatica

Una disfunción de la sustancia blanca cerebral metacromasia

 Gaucher:

Deficiencia de la enzima glucocerebrosidada y acumulación de glucocerebrosido

Tay-Sachs:

Deficiencia en la enzima hexosaminidasa β, acumulación de gangliosido Gm₂ y deficiencia en la degradación lisosomica

Sandhoff :

Deficiencia de hexosaminidasas A y B, almacenamiento de gangliosido GM₂ y  globosido y manifestación clínica idéntica a la de Tay-Sachs

Krabbe:

Deficiencia de galactocerebrosidasa y acumulación de galactocerebrosido

Niemann-Pick:

Deficiencia de esfingomielinasa

Manifestaciones clínicas como:

·         Retraso mental

·          Crecimiento del hígado y bazo

·          Hinchazón abdominal

·          Mancha rojo fresa en parte de atrás del ojo

·          Dificultades de alimentación

·          Gangliosidosis GM₁ con la deficiencia de la galactosidasa β GM₁

·          Fabry con la enzima faltante α- galactosidasa

·         Acumulamiento de globotriosilceramida.

Glucoproteinosis:

Enfermedades como la Aspartilglucosaminuria

Deficiencia de n-aspartil-β-glucosaminidasa, acumulamiento de oligosacaridos n-ligados

Manifestación clínica como:

·         Afectación del esqueleto

·          retraso del desarrollo psicomotor

·          Hepatomegalia

·          opacidades del cristalino

·          trastornos del comportamiento y estatura corta

·          α-Manosidosis con deficiencia de α-manosidasa

·          acomulamiento de α-manosidos y una manifestación clínica de pie equino

·          Inmunodeficiencia

·          anomalías esqueléticas

·          discapacidad auditiva

·          trastorno progresivo de las funciones mentales y del habla y ataxia.

Mucopolisacaridosis:

 Sindrome de Hurles

Deficiencia de la α-L-iduronidada, acumulación de dermatan sulfato y heparan sulfato

 Manifestación clínica como:

·          Estatura baja

·          Engrosamiento progresivo de los rasgos faciales

·          Miocardiopatías

·          Pérdida auditiva

·          Retraso mental y en el desarrollo

 Sindrome de Hurter

Insuficiencia de L-idurato sulfatasa y acumulamiento de dermatan sulfato y heparan sulfato

 Sindrome de Maroteaux-Lamy

Deficiencia de GalNAc 4-sulfatasa/arilsulfatasa y acumulación de dermatan sulfato.

Trastornos por insuficiencia monoenzimatica

Enfermedades como Pompe

Deficiencia de α-1,4-Glucosidasa y acumulación de glucógeno

 Wolman

Deficiencia de lipasa acida, acumulación de esteres de colesterol y TAG

 Manifestaciones clínicas como:

·          Vómitos

·          Diarrea

·          Esteatorrea

·          Hepatomegalia

·          Esplenomegalia

·          Distensión abdominal

·          Deterioro capacidades mentales

Trastornos de la membrana lisosomica

 Danon

Deficiencia de LAMP2, acumulación de vacuolas autofagicas

Manifestaciones clínicas como:

·          Miocardiopatía severa

·          Debilidad muscular esquelética variable

·         Retraso mental

·         Palpitaciones

·         Dolor en el pecho

·          Problemas para respirar

·         Calambres

Trastornos de la biogénesis lisosomica

Mucolipidosis II

Deficiencia de GlcNAc-1-fosfotransferasa

Gota

Producido por el ácido úrico proveniente del catabolismo de las purinas se produce en exceso, provoca la deposición de cristales de urato en las articulaciones, los cristales son fagocitados por las células y se acumulan en los lisosomas secundarios

RESTICULO ENDOPLASMATICO LISO Y RUGOSO

REL

Caracteristicas

·         Carece de ribosomas

·         Elementos membranosos curvos y tubulares

·         Vesículas de superficie lisa

·         Presenta proteínas para la flexión de la membrana (reticulones)

Funciones

·         Síntesis de hormonas esteroideas en células endocrinas de las gónadas y la corteza suprarrenal

·         Desintoxicacion en el hígado de compuestos orgánicos

·         Metabolismo de lípidos y esteroides

·         Metabolismo de glucógeno

·         Formación y reciclaje de membranas

·         Asociada con metilasas, hidrolasas, glucosa 6-fosfatasa y oxidasas de lípidos

RER

·         Investigaciones realizadas en células que secretan grandes cantidades de proteínas (Células acinares del páncreas o células secretoras de moco del tubo digestivo)

·         El retículo endoplásmico rugoso es el punto inicial de la vía biosintética*

·         Sus membranas son el sitio de producción de todas las proteínas transmembranales y de secreción.

·         Las proteínas precursoras son dirigidas desde el citosol a la membrana del RER (targeting) e insertadas o transportadas a través de la membrana al lumen durante o inmediatamente después de su síntesis en el proceso conocido como translocación.

·         Sitio de “control de calidad” en donde las proteínas procesadas erróneamente son enviadas al citoplasma y degradadas en los proteosomas.

Síntesis de proteínas en ribosomas

La tercera parte de las proteínas codificadas por el genoma de mamíferos son sintetizadas en los ribosomas unidos a la superficie citosólica de las membranas RER. (Proteínas que secreta la célula, proteínas integrales y proteínas solubles)

Otros se sintetizan en ribosomas “libres”, los que no están incluidos en el RER, y luego se liberan al citosol estas incluyen:

·         Proteínas destinadas a permanecer en el citosol (enzimas de glucólisis y proteínas de citoesqueleto)

·         Proteínas periféricas (Espectrinas y Anquirinas)

·         Proteínas que se transportan al núcleo.

·         Proteínas que se incorporan a los peroxisomas,cloroplastos o mitocondrias.

Targeting

Transporte de las proteínas precursoras desde el citosol a la membrana del RER

Los elementos moleculares requeridos para dirigir una cadena polipeptídica (unida a un ribosoma) a la membrana del RER son:

La partícula de reconocimiento de la señal (SRP):es un complejo ribonucleoproteico soluble que comprende seis polipéptidos y un RNA de 300 nucleótidos, dirige proteínas secretoras y de membrana al RE.

El receptor de la partícula de reconocimiento de la señal (SRPR) en mamíferos sólo se ha encontrado en la membrana del RE y es una proteína integral de membrana compuesta de las subunidades SRα y SRβ. Ambas subunidades son GTPasas

La secuencia señal (SS): Localizada en el extremo amino-terminal de las proteínas nacientes, contiene un núcleo de 8 a 30 aminoácidos hidrofóbicos y que se encuentra en las proteínas que siguen la ruta secretora.

Biosíntesis de membrana en el RE

·         Las membranas no surgen de novo, sino que surgen de membranas preexistentes.

·         Las membranas crecen conforme las proteínas y lípidos recién sintetizados se insertan en las membranas existentes en el ER.

·         Los componentes de la membrana pasan del RE a todos los demás compartimientos de la célula.

·         Cuando la membrana se mueve, sus proteínas y lípidos se modifican por efecto de las enzimas que residen en los diversos organelos de la célula.

·         Las membranas celulares son asimétricas.

 Enfermedades

Creutzfeld-Jakob (CJD)

·         Neurodegenerativo

·         Pérdida de la coordinación motora

·         Demencia

Causas

·         Hereditaria

·         Adquirida

·         Síndrome de las vacas locas

Alzheimer

·         Pérdida de la memoria

·         Confusión

·         Pérdida de la capacidad para razonar